肺癌是我国男性和女性死亡率最高的癌种类型,对于肺癌中的非小细胞肺癌,如果是肺腺癌亚型,则病人有可能具有很高比例的EGFR突变,则意味着可以使用的一代靶向药物有易瑞沙、特罗凯和凯美纳;二代靶向药物有阿法替尼,达克替尼;三代靶向药物有奥希替尼。但是为何有部分病人是有EGFR基因突变,靶向药物没有效果呢?或者是使用了一段时间的靶向药物,但是很快出现了肿瘤对药物的耐药,但是却找不到耐药原因?
其实,一切皆是因果,肿瘤病人的一个耐药的症状出现了,一定是有原因的,只是没有发现而已。
  癌度与大家来看看今天给大家解读的文献,通过分析了几千个EGFR基因突变的肺癌病人,去鉴定是否有一些融合突变出现(RTK和BRAF的融合变异),导致了对靶向药物的耐药。以及使用针对性的靶向药物组合,是否可以缓解病人的症状,达到好的治疗效果。
2012年6月到2017年10月,收集到3505例EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌临床样本用于该项研究。52%的病人是EGFR的19外显子缺失突变,37%的是L858R点突变。G719X占比5.8%,L861Q占比3.1%,S768I占比1.8%。下图是这些患者的基因突变情况,以及相应的靶向治疗过程。
其中在31个EGFR基因突变的样本中检测到激酶的融合突变,占比是0.9%。10例是BRAF(占比32%),7例是ALK(占比23%),6例是RET(占比19%),6例是FGFR3(占比19%),1例是EGFR(占比3.2%),1例是NTRK1(占比3.2%)。还有两个首次鉴定出的突变,分别是SALL2-BRAF和PLEKHA7-ALK。
  本次研究之前,这31名病人中的27名之前被确诊是EGFR基因突变,或者经过了EGFR靶向药物的治疗。这些用了靶向药物的27名病人中有12名有用靶向药物之前的样本,对用药前的样本检测没有发现融合突变。如果对于发现有融合突变的多名病人,使用对应融合突变的靶向药物和EGFR靶向药物组合,则患者可以观察到疗效和获益。
研究中有一名70岁的亚裔女性非吸烟患者,初步诊断为转移性肺腺癌。原发肿瘤病灶的基因检测发现有EGFR基因的L858R突变,没有RTK等重排突变。
1. 患者使用特罗凯10个月,病灶显著缩小达到了部分缓解。
2. 病情发生进展时,检测出低剂量的T790M突变,换用阿法替尼治疗2个月,有轻微的病情进展。
3. 患者开始使用三代药物泰瑞沙,每天80毫克剂量,10个月的时间内,达到了部分缓解。
4. 三代药物泰瑞沙耐药之后,进行了血液基因检测发现有最开始的EGFR基因的L858R点突变,没有了T790M突变。但是揭示出了一种新的突变,那就是PLEKHA7-ALK融合突变。
5. 病人开始使用艾乐替尼联合泰瑞沙的治疗,每天两次艾乐替尼,剂量是600毫克。患者病情显著缓解,病灶缩小,治疗应答时间到6 个月。
该文章还讲述了一个案例是NCOA4-RET的融合突变,患者通过使用卡博替尼(每天20毫克)联合阿法替尼,很快获得了缓解。
这一结果表明,受体酪氨酸激酶RTK和BRAF的融合突变很少见,但这个不代表没有,一旦出现还是会导致对EGFR靶点的靶向药物耐药。因此当某些时候,分析不清楚靶向药物耐药原因,则可能是检测的范围或者检测的方式不够全面。如检测耐药基因数目少,单独一个维度的DNA检测不能鉴定未知的融合基因突变,能否考虑扩展到RNA,和蛋白质的分子检测,类似凯瑞思的多分子检测平台,全面检测碱基置换、插入突变、拷贝数扩增和重排突变。在三个层面进行系统检查,明确耐药的原因和机制,也才能真正给病人受益。
或者有朋友说,那个融合突变导致的EGFR靶向药物耐药概率很低?最多的是T790M和C797S这些。但是问题是不是所有的肺癌都是那样的突变。如恰好赶上了这种罕见的融合基因变异导致的耐药,对于那个病人来说,这就意味着100%,早一点时间找到捣乱的它们,也就更多一份的主动。
 
                            黑龙江纳泓司法鉴定中心

 

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